Insuffisance rénale polykystique autosomique dominante

La polykystose rénale (PBI) est une maladie caractérisée par la formation de kystes rénaux qui provoque une augmentation graduelle des reins.

Les manifestations cliniques comprennent des douleurs au côté et à l'abdomen. Le diagnostic est établi par scanner ou échographie. Traitement symptomatique au stade de l'insuffisance rénale.

Raisons

L'hérédité de la FSD peut être autosomique dominante ou récessive, les cas sporadiques sont rares. La prévalence de l'insuffisance rénale polykystique autosomique dominante (ADPBP) est de 1/1000, soit 5% des patients atteints d'insuffisance rénale au stade terminal nécessitant un traitement de substitution. Les manifestations cliniques se produisent rarement avant l'âge adulte, mais la pénétrance est complète; tous les patients de plus de 80 ans présentent des manifestations cliniques. En revanche, les PBP autosomiques récessives sont rares, leur prévalence est de 1/10000. Il provoque souvent une insuffisance rénale chez les enfants.

L'ADPBP est provoqué dans 86 à 96% des cas par des mutations du gène PKD1 sur le chromosome 16, qui code la protéine polycystine 1.

Physiopathologie

La polycystine 1 régule l'adhésion et la différenciation des cellules épithéliales tubulaires; La polycystine 2 peut fonctionner comme un canal ionique avec des mutations qui provoquent la sécrétion de liquide dans les kystes. Des mutations de ces protéines peuvent altérer la fonction des cils rénaux, ce qui permet aux cellules du tubule de réagir au débit urinaire. L’hypothèse principale suggère que la prolifération et la différenciation des cellules tubulaires sont liées au débit urinaire et que le dysfonctionnement ciliaire peut donc conduire à une transformation kystique.

Au début de la maladie, les tubules sont dilatés et remplis lentement de filtrat glomérulaire. En conséquence, les tubules sont séparés des néphrons en fonctionnement et sont remplis de liquide en raison de sa sécrétion plutôt que par filtration, formant ainsi des kystes. Une hémorragie peut survenir dans les kystes, provoquant une hématurie. À la suite de mécanismes inconnus, la sclérose vasculaire et la fibrose interstitielle se développent.

Les manifestations extra-rénales sont courantes:

  • La plupart des patients ont des kystes du foie.
  • Les patients présentent également souvent des kystes pancréatiques et intestinaux, des diverticules du côlon et une hernie inguinale.
  • Une échocardiographie peut détecter une malformation cardiaque valvulaire chez 25 à 30% des patients, d’autres maladies de la valvule peuvent être associées à des troubles du métabolisme du collagène et
  • Régurgitation aortique due à une expansion de la racine aortique à la suite de modifications artérielles des parois du vaisseau (y compris un anévrisme de l'aorte).
  • Il existe des anévrismes des artères coronaires.
  • Environ 4% des patients jeunes et jusqu'à 10% des patients âgés ont un anévrisme cérébral. Une rupture d'anévrisme survient dans 65 à 75% des cas, généralement avant l'âge de 50 ans.

Symptômes et signes

En règle générale, l'ARPD est initialement asymptomatique; chez la moitié des patients, la maladie reste asymptomatique et non diagnostiquée. Un grand nombre de patients qui développent des signes cliniques de la maladie au moment de leur manifestation atteignent l'âge de 20-30 ans. Le tableau clinique comprend des douleurs dans la région latérale inférieure, dans l'abdomen et dans le bas du dos, causées par la croissance de kystes et des symptômes d'infection. En cas d'attaque de douleur aiguë, elle est généralement provoquée par une hémorragie dans le kyste ou par le passage d'une pierre; la fièvre accompagne souvent la pyélonéphrite aiguë. Les malformations cardiaques valvulaires se manifestent rarement par des symptômes cliniques, mais entraînent parfois une insuffisance cardiaque et nécessitent le remplacement de la valvule. Les anévrismes cérébraux peuvent ne pas se manifester de rupture, mais ils peuvent causer des maux de tête, des nausées, des vomissements et une déficience des nerfs crâniens; ces manifestations cliniques indiquent la nécessité d'une intervention urgente.

Les signes de laboratoire sont non spécifiques et comprennent une hématurie et une hypertension artérielle (chaque manifestation se produit dans 40 à 50% des cas) et une protéinurie (dans 20%). L'anémie est moins fréquente qu'avec d'autres types d'insuffisance rénale chronique, principalement parce que la formation d'érythroprotéine est préservée.

Diagnostics

  • Échographie.
  • Parfois, CT ou IRM ou recherche génétique.

Le diagnostic peut être suspecté chez les patients présentant les symptômes suivants:

  • Antécédents familiaux de la maladie.
  • Tableau clinique typique.
  • Kystes accidentellement identifiés lors des techniques de visualisation.

Les patients doivent être conseillés avant la désignation de procédures de diagnostic, en particulier si elles sont asymptomatiques. Par exemple, de nombreux spécialistes ne recommandent pas de dépister de jeunes patients présentant une évolution asymptomatique, car il n’existe aucun traitement efficace à ce stade, et poser un diagnostic peut avoir un effet négatif sur la police d’assurance et l’humeur du patient. Le diagnostic est généralement établi par des techniques d'imagerie, démontrant les modifications kystiques courantes des reins et une image des tissus déviés à la mouche, dues aux kystes qui déplacent les tissus fonctionnels. Ces changements se développent avec l'âge et sont rarement observés chez les patients jeunes. La première étude est généralement réalisée par ultrasons. Si les résultats de l'échographie ne peuvent pas être conclus, une tomodensitométrie ou une IRM (les deux méthodes sont plus sensibles, en particulier en utilisant le contraste)

Lors de l'analyse d'urine, une protéinurie modérée et une hématurie microscopique ou macroscopique peuvent être déterminées. L'hématurie macroscopique peut être causée par une pierre déplacée ou par une hémorragie provoquée par un kyste rompu. On trouve souvent la pyurie sans infection bactérienne. Initialement, les taux d'azote sanguin dans l'urée et la créatinine dans le sang sont normaux ou légèrement élevés, en particulier en présence d'hypertension. Parfois, l'analyse sanguine générale révélait une polycythémie.

Les patients présentant des symptômes d'anévrisme cérébral nécessitent un scanner haute résolution ou une angiographie par résonance magnétique. Cependant, il n'y a pas de consensus sur le point de savoir si les patients asymptomatiques doivent faire l'objet d'un dépistage d'anévrismes cérébraux. Une approche rationnelle implique un dépistage chez les patients atteints de PBDA et des antécédents familiaux d'accident vasculaire cérébral hémorragique et d'anévrysme cérébral.

Une étude génétique visant à déterminer les mutations du gène de la PKD n’est actuellement menée que dans les cas suivants:

  • Patients suspectés de VFI et sans antécédents familiaux connus.
  • Patients présentant des méthodes de recherche en imagerie des résultats douteuses.
  • Les patients les plus jeunes (par exemple, les moins de 30 ans, pour qui les résultats des méthodes d'imagerie sont souvent discutables).

Prévisions

À 75 ans, 50 à 75% des patients atteints de PBDA ont besoin d'un traitement de remplacement de l'insuffisance rénale. Les conditions préalables à une progression plus rapide de l'insuffisance rénale sont les suivantes:

  • Âge plus jeune au moment du diagnostic.
  • Sexe masculin.
  • Anomalie drépanocytaire des globules rouges.
  • Génotype PKD1.
  • Augmentation significative ou rapide de la taille des reins.
  • Hématurie macroscopique
  • L'hypertension.

L'ADPBP n'augmente pas le risque de cancer du rein, mais si un patient atteint d'APPB développe un cancer du rein, il est plus souvent bilatéral. Le cancer du rein est rarement la cause du décès. Les patients décèdent généralement d'une maladie cardiaque (parfois valvulaire), d'une infection disséminée ou d'une rupture d'anévrisme.

Traitement

  • Contrôle des facteurs de risque.
  • Activités de soutien.

Nécessite un contrôle strict de la pression artérielle et un traitement rapide des infections urinaires. L’aspiration percutanée du contenu du kyste aide à combattre les douleurs sévères dues à une hémorragie ou à la compression des kystes. La néphrectomie est effectuée pour soulager les symptômes graves résultant d'une augmentation significative du rein (telle que douleur, hématurie) ou d'une infection urinaire récidivante. ADPBP ne se reproduit pas dans la greffe. Au cours du processus de dialyse chez les patients atteints d’ADPBP, il est possible de maintenir un taux plus élevé d’hémoglobine.

Insuffisance rénale polykystique autosomique dominante

Étiologie et apparition de la maladie polykystique du rein. La polykystose rénale autosomique dominante (ADPKP) (MIM n ° 173900) est une maladie génétiquement diverse. Chez environ 85% des patients, le type polykystique de type I est dû à des mutations du gène PKD1; la plupart des autres ont le type polykystique II en raison de mutations du gène PKD2. Plusieurs familles ne montrent pas de liens avec ces loci, ce qui suggère qu’il existe au moins un lieu supplémentaire, encore non identifié.

La polykystose rénale autosomique dominante (ADPKP) - une des maladies génétiques les plus fréquentes, a une prévalence de 1 sur 300 à 1 sur 1000 dans tous les groupes ethniques étudiés. Aux États-Unis, la maladie représente 8 à 10% des défaillances rénales terminales.

Pathogenèse de la polykystose rénale autosomique dominante (ADPKP)

Le gène PKD1 code pour la polycystine-1, une protéine analogue à un récepteur transmembranaire dont la fonction est inconnue. Le gène PKD2 code pour la polycystine-2, une protéine membranaire homologue aux canaux sodium et calcium al. La polycystine-1 et la polycystine-2 interagissent dans le cadre d'un complexe hétéromérique.

La formation de kystes dans la polykystose rénale autosomique dominante (ADPKP) correspond, en l'occurrence, au mécanisme «à deux temps» observé dans les mutations de gènes suppresseurs de tumeurs et de néoplasmes; c'est-à-dire les deux allèles du gène PKD1 ou PKD2 doivent perdre leur fonction pour former des kystes. Le mécanisme de la raison fonctionnelle de la formation d'un kyste entraînant la perte des fonctions des polycystines n'est pas complètement défini, mais inclut la localisation incorrecte des protéines à la surface cellulaire, normalement limitée à la surface basolatérale ou épithéliale des cellules rénales tubulaires en formation.

Phénotype et développement de la polykystose rénale autosomique dominante (ADPKP)

La polykystose rénale autosomique dominante (ADPKP) peut être détectée à tout âge, mais les symptômes ou les signes apparaissent plus souvent au cours de la troisième à la quatrième décennie de la vie. Les patients développent des infections des voies urinaires, une hématurie, des troubles urodynamiques (caillots ou calculs rénaux), une nycturie, des hémorragies dans les kystes ou des plaintes de douleur au flanc causées par une augmentation de la taille des reins dilatés. L'hypertension artérielle survient chez 20 à 30% des enfants et chez près de 75% des adultes atteints de maladie rénale polykystique autosomique dominante. L'hypertension est un effet secondaire de l'ischémie intrarénale et de l'activation du système rénine-angiotensine. Près de la moitié des patients de 60 ans ont une insuffisance rénale. L'hypertension, les infections répétées des voies urinaires, le sexe masculin et l'âge de l'apparition des manifestations cliniques sont les facteurs les plus importants indiquant le développement précoce de l'insuffisance rénale. Environ 43% des patients présentant l'apparition de la maladie décèdent peu après la naissance d'une insuffisance rénale au cours de leur première année de vie; chez d'autres, à l'âge de 30 ans, une insuffisance rénale terminale, une hypertension ou les deux se forment.

La polykystose rénale autosomique dominante (ADPKP) démontre une variabilité interfamiliale et intramamiliale quant à l'âge au début et à la gravité. Une partie de la variabilité inter-familiale est secondaire à l'hétérogénéité des locus, car les patients atteints d'une maladie polykystique de type II ont des manifestations de la maladie plus bénignes que les patients atteints d'une maladie de type I. Il s'est avéré que la variabilité intrafamiliale est due à l'influence combinée de l'environnement et du fond génétique, car la variabilité est plus prononcée d'une génération à l'autre que entre frères et sœurs.

Outre les kystes rénaux, les patients atteints de maladie rénale polykystique autosomique dominante développent des kystes dans le foie, le pancréas, les ovaires et la rate, ainsi que des anévrismes intracrâniens, du prolapsus de la valve mitrale et des diverticules du côlon. Les kystes hépatiques se retrouvent souvent dans ADPKP-1 et ADPKP-2, tandis que les kystes pancréatiques sont généralement observés dans ADPKP-1. Les anévrismes sacculaires intracrâniens sont détectés chez 5 à 10% des patients atteints de PKRAD; Cependant, le risque de développer des anévrismes n'est pas le même pour tous les patients, car ils ont une accumulation familiale. Les patients atteints d'insuffisance rénale polykystique autosomique dominante ont un risque accru d'insuffisance des valves aortique et tricuspide et un prolapsus de la valve mitrale est détecté chez 25% des patients. Diverticules du gros intestin - l'anomalie extrarénale la plus courante; dans le même temps, la rupture du diverticule avec une polykystose rénale autosomique dominante est plus probable que celle observée avec les diverticules observés dans la population générale.

Caractéristiques des manifestations phénotypiques de la polykystose rénale autosomique dominante (ADPKP):
• Âge d'apparition: de l'enfance à l'âge adulte
• insuffisance rénale progressive
• Kystes rénaux et hépatiques
• anévrismes sacculaires intracrâniens
• Prolapsus de la valve mitrale
• Grands diverticules

Traitement de la polykystose rénale autosomique dominante (ADPKP)

La plupart des maladies polykystiques rénales autosomiques dominantes sont diagnostiquées par des antécédents familiaux et une échographie du rein. La détection des kystes rénaux par échographie augmente avec l’âge, de sorte que 80 à 90% des patients présentent des kystes détectables à 20 ans et presque 100% à 30 ans. Si cela est nécessaire pour le diagnostic prénatal ou l'identification d'un membre de la famille du donneur de rein, le diagnostic peut être confirmé par une analyse de liaison ou une détection directe de la mutation, ou, dans certaines familles, les deux.

L'assistance et le traitement des patients atteints d'insuffisance rénale polykystique autosomique dominante visent à retarder l'apparition d'une insuffisance rénale et à corriger les symptômes. L'hypertension et les infections des voies urinaires doivent être traitées vigoureusement pour préserver la fonction rénale. La douleur causée par une augmentation des reins est réduite en drainant et en durcissant les kystes.

Risques d'hérédité de la polykystose rénale autosomique dominante

Environ 90% des patients ont une maladie rénale polykystique autosomique dominante dans les antécédents familiaux; seulement 10% des maladies rénales polykystiques autosomiques dominantes sont dues à de nouvelles mutations dans les gènes PKD1 ou PKD2. Les parents atteints de polykystose rénale autosomique dominante courent un risque de 50% d’avoir un enfant malade à chaque grossesse. Si les parents ont eu un enfant atteint de la maladie par voie intra-utérine, le risque d’avoir un autre enfant gravement atteint est d’environ 25%. Néanmoins, il est impossible de prédire avec précision la gravité des manifestations de la maladie en raison de la variabilité de l’expression. Pour les familles dans lesquelles une mutation est connue ou une analyse de liaison est possible, le risque de répétition peut être modifié en analysant l'ADN fœtal.

Les Sibs et les parents de patients atteints de maladie rénale polykystique autosomique dominante présentent également un risque accru de maladie. Pour l'examen des membres de la famille, la méthode recommandée est l'échographie des reins.

Un exemple de maladie polykystique des reins autosomique dominante (ADPKP). PD, un homme de 35 ans atteint d'un prolapsus de la valve mitrale, arrive dans la salle d'urgence locale avec une douleur latérale sévère et une hématurie. Il y a quatre mois, il a eu des douleurs occasionnelles au côté. Une échographie des reins a révélé une néphrolithiase et de multiples kystes rénaux caractéristiques de la maladie polykystique des reins. Les données de son examen clinique sont normales, sauf pour le souffle systolique, correspondant au prolapsus de la valve mitrale, à une légère hypertension et à une légère augmentation de la concentration sérique de créatinine. Son père et sa sœur sont décédés des suites d’anévrismes intracrâniens et son fils est décédé à un an de maladie polykystique des reins. Après la mort de son fils, les médecins ont suggéré de l'examiner, ainsi que son épouse, pour détecter la présence d'une maladie rénale polykystique. Cependant, les parents ont décidé de ne pas être interrogés à cause des sentiments de culpabilité et de chagrin causés par la mort de leur fils. La patiente a commencé le traitement des calculs rénaux. Pendant le traitement, le néphrologue a informé le patient qu'il souffrait d'une maladie rénale polykystique autosomique dominante (ADPKP).

Docteur Hépatite

traitement du foie

Insuffisance rénale polykystique autosomique dominante

La polycystose des reins (synonyme: polykystose des reins, abbr. PPS) est une maladie génétique qui se manifeste par une dégénérescence kystique du parenchyme rénal. Une forme de dysplasie polykystique des reins. La maladie affecte non seulement les reins eux-mêmes, mais souvent aussi d'autres organes (foie).

Chez l'homme, il existe deux formes principales d'insuffisance rénale polykystique, qui diffèrent par le type d'héritage: l'insuffisance rénale autosomique récessive polykystique (typique chez les enfants) et l'insuffisance rénale polykystique autosomique dominante (qui commence le plus souvent à l'âge de 30 à 50 ans).

La polykystose rénale autosomique récessive est associée à une mutation du gène PKHD1, qui code pour une protéine fibrocystine.

La polykystose rénale autosomique dominante survient dans la population humaine à une fréquence de 1/400 à 1/1000, l'une des maladies génétiques les plus courantes. Le nombre total de patients dans le monde est estimé à 10-12 millions de personnes. Une insuffisance rénale polykystique dominante autosomique dominante est causée par une mutation du gène PKD1 localisée dans la région 16p13.3 et codant pour la protéine polycystine-1 (dans ce cas, l’âge moyen du développement de l’insuffisance rénale terminale est de 54 ans), 15% des cas sont associés à la mutation PKD2 dans la région. 4q21 et polycystine-2 codant pour la protéine (l'âge moyen du développement de l'insuffisance rénale terminale est de 74 ans).

La polykystose rénale autosomique dominante est héritée de parents dans 90% des cas, alors que dans environ 10% des cas, elle résulte de mutations génétiques spontanées.

De plus, des kystes dans les reins peuvent se former dans d'autres maladies, mais dans ce cas, leur développement est associé à une mutation d'autres gènes.

La polykystose rénale autosomique dominante et autosomique récessive fait référence à la ciliopathie, groupe de maladies caractérisées par une altération du fonctionnement normal des cils à la surface d'un certain nombre de cellules, par lesquelles des signaux sont reçus de l'environnement extracellulaire. Les protéines polycystine-1, polycystine-2 et fibrocystine font partie des cils primaires situés à la surface des cellules de mammifère. Dans les cellules épithéliales des tubules rénaux, les cils primaires sont situés du côté de la lumière des tubules rénaux, ce qui assurerait leur fonction sensorielle, à savoir la sensibilité à l'écoulement de l'urine. En raison de la perception incorrecte des signaux due au travail altéré des cils primaires dans les cellules de l'épithélium rénal, de l'adénosine monophosphate cyclique s'accumule, ce qui en réduit le niveau par un certain nombre de méthodes expérimentales de traitement de la polykystose rénale.

Au niveau macro, la polykystose est caractérisée par la présence de plusieurs kystes (d'où le nom: poly- + kyste + -oz) dans les deux reins. Les kystes se forment en raison de la prolifération et de la différenciation accrues de l'épithélium des tubules du néphron. En conséquence, au lieu des tubules rénaux normaux, des vésicules remplies de liquide se forment - des kystes, ce qui entraîne une augmentation significative du volume des reins (le poids du rein du patient peut atteindre 35 kg). Les kystes dans les reins du patient surviennent de manière focalisée, dans pas plus de 2 à 5% des néphrons, mais en raison d'une augmentation du volume des kystes, il se produit une compression des néphrons sains voisins et le rein perd progressivement sa fonction de filtrage.

De plus, comme les cils primaires se trouvent dans les cellules d’autres organes, les reins polykystiques développent souvent des kystes dans le foie, le pancréas et les vaisseaux cérébraux.

Il convient de noter que l'évolution de la polykystose rénale dépend non seulement du gène défectueux, mais également de nombreux autres facteurs (en particulier, un bon contrôle de la pression artérielle et un traitement rapide de la pyélonéphrite concomitante peuvent ralentir la progression de l'insuffisance rénale chronique). Le rôle de la pression artérielle et d'autres facteurs dans la progression de la polykystose rénale devrait révéler la poursuite de l'étude HALT PKD.

Actuellement, en pratique clinique, l'efficacité et la sécurité d'emploi de l'un des médicaments existants pour la correction des mécanismes primaires du développement de la polykystose rénale ont été prouvées. Le traitement consiste en un traitement symptomatique visant à normaliser la pression artérielle, un traitement contre la pyélonéphrite concomitante et un traitement rénoprotecteur pour ralentir l'apparition d'une insuffisance rénale chronique.

Avec le développement de l'insuffisance rénale chronique terminale, le patient a besoin d'une thérapie rénale de remplacement - hémodialyse, dialyse péritonéale, transplantation rénale.

Un régime alimentaire compétent et la prise de liquides peuvent réduire considérablement le taux de progression des maladies polykystiques et des maladies associées (notamment insuffisance rénale, hypertension, etc.). Les recommandations alimentaires visent principalement à maintenir une pression artérielle basse.

Les patients atteints de polykystose doivent observer les limitations nutritionnelles suivantes:

1. Limiter la consommation de sels de sodium (en premier lieu, le sel de table, qui contribue à l'hypertension artérielle et crée un stress supplémentaire sur les reins).

2. La diminution du régime alimentaire des aliments gras (cholestérol) et protéinés.

3. Exclusion du régime alimentaire des produits contenant de la caféine (café, thé, chocolat, etc.), ce qui accélère considérablement la croissance des kystes.

4. Un apport hydrique suffisant est nécessaire.

En plus de ces mesures, les experts recommandent d'arrêter de fumer, les médicaments hormonaux, médicaments qui ont un effet toxique sur les reins. Il est nécessaire de maintenir un niveau de pression artérielle bas (en raison du blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone): en règle générale, dans les 130/90, il est recommandé dans certains cas de ne pas être inférieur à 120/80.

Bien qu’il n’existe aucun traitement efficace testé en clinique, des médicaments visant à ralentir la croissance des kystes et à inhiber le développement de l’insuffisance rénale spécifique des kystes polykystiques sont activement recherchés dans le monde.

Dans les études cliniques avec la participation de personnes, des médicaments dont l'action est associée à une diminution de l'accumulation d'adénosine monophosphate cyclique (analogues de la somatostatine, antagonistes des récepteurs V2 de la vasopressine, inhibiteurs de mTOR) sont activement étudiés.

Il existe également un certain nombre de médicaments qui ont été étudiés uniquement chez des animaux de laboratoire. En particulier, il a été démontré que O. Yu. Beskrovna sur des souris de laboratoire bloquait le développement de PBP en inhibant les kinases dépendantes des cyclines (c'est-à-dire en arrêtant la prolifération de l'épithélium du kyste), ainsi qu'en inhibant la synthèse de glycosylcéramide.

La polykystose rénale est une pathologie héréditaire conduisant à la formation de kystes rénaux et à une augmentation progressive du nombre de reins et allant parfois jusqu'à l'insuffisance rénale. Presque toutes les formes de la maladie sont causées par des mutations génétiques familiales. Les symptômes de la polykystose rénale comprennent des douleurs à l'abdomen et sur les côtés, une hématurie et une hypertension artérielle. Diagnostic de la maladie polykystique du rein - TDM ou échographie. Traitement de la polykystose rénale symptomatique, avant le développement de l'insuffisance rénale, la dialyse ou la transplantation après.

La maladie polykystique des reins est héritée de manière autosomique dominante ou récessive; maladie sporadique survient rarement. La polykystose rénale autosomique dominante se produit chez 1 personne sur 1000 et représente 5 à 10% de tous les cas d'insuffisance rénale au stade terminal nécessitant un traitement de substitution. La clinique se manifeste rarement jusqu'à l'âge adulte, mais la pénétrance est complète et tous les patients de plus de 80 ans présentent certains symptômes. La maladie polykystique autosomique récessive est rare, mais elle provoque souvent une insuffisance rénale chez les enfants.

Dans 86 à 96% des cas, la PKRAD est causée par des mutations du gène de la maladie polykystique des reins 1 sur le chromosome 16, qui code pour la synthèse de la protéine polycystine 1. associé à aucun de ces loci. La polycystine 1 peut réguler l'adhésion et la différenciation des cellules épithéliales tubulaires; la polycystine 2 peut agir comme un canal ionique, des mutations provoquant une sécrétion dans la lumière du kyste. Des mutations de ces gènes peuvent perturber le fonctionnement des cils rénaux, permettant ainsi aux cellules de l'épithélium tubulaire de percevoir le débit urinaire. L'hypothèse principale implique la connexion de la prolifération et de la différenciation des cellules de l'épithélium tubulaire avec le débit urinaire, ce qui entraîne un dysfonctionnement des cils rénaux pouvant entraîner la formation de kystes.

Au début, les tubules se dilatent et se remplissent progressivement avec le filtrat glomérulaire. À la fin, les tubules se dissocient du néphron en fonctionnement et sont remplis du secret de l'épithélium plutôt que du filtrat, formant un kyste. En cas de saignement dans un kyste, une douleur et une suppuration peuvent apparaître. Il existe également un risque élevé de pyélonéphrite aiguë et de formation de calculs. La sclérose vasculaire et la sclérose interstitielle se développent selon des mécanismes inconnus et touchent généralement moins de 10% des tubules. Malgré cela, chez les patients de 60 ans et plus, une insuffisance rénale se développe dans 35 à 45% des cas.

Les manifestations extra-rénales sont courantes. Environ un tiers des patients présentent des kystes du foie, qui ne nuisent généralement pas à la fonction hépatique, mais peuvent provoquer des douleurs dans l'hypochondre droit lorsqu'ils sont hypertrophiés ou infectés. Les patients ont également un risque élevé de kystes pancréatiques ou intestinaux, de diverticules du côlon et de hernie de la paroi abdominale antérieure.

La pathologie de l'appareil valvulaire cardiaque peut être détectée par échocardiographie chez 25 à 30% des patients. L'insuffisance de la valve aortique se développe à la suite de l'expansion de la racine aortique dans le contexte de modifications des parois; une autre pathologie valvulaire peut être due à une altération des propriétés du collagène. Des anévrismes des artères coronaires peuvent également survenir.

Environ 4% des jeunes patients et jusqu'à 10% des adultes ont un anévrisme de l'artère cérébrale. Une rupture d'anévrisme survient chez 65 à 75% des patients, généralement jusqu'à 50 ans. Les facteurs de risque comprennent des antécédents familiaux d'anévrismes ou leur rupture, une taille d'anévrisme importante et une hypertension mal contrôlée.

L'ADPKB aux premiers stades ne présente habituellement aucun symptôme. La moitié des patients restent asymptomatiques tout au long de leur vie, ils ne développent jamais d'insuffisance rénale et les PCB ne sont pas diagnostiqués. La plupart des patients qui développent des symptômes présentent des manifestations cliniques à la fin de la 3ème décennie de la vie. Les symptômes comprennent une douleur localisée au bas du côté, du dos et de l'abdomen résultant d'une augmentation du nombre de kystes et de symptômes d'infection. Les reins élargis sont généralement bien palpés. Les douleurs aiguës, si elles se développent, sont généralement causées par une hémorragie dans le kyste ou par la migration de la pierre; la fièvre apparaît lorsque la pyélonéphrite est attachée. Les kystes du foie peuvent être accompagnés d'une douleur dans l'hypochondre droit. La pathologie de la valve est rarement accompagnée de symptômes, mais nécessite parfois une correction chirurgicale. Les symptômes d'un anévrisme intracérébral non compliqué incluent des maux de tête, des nausées, des vomissements et des symptômes de lésion des nerfs crâniens, qui nécessitent une intervention chirurgicale urgente.

Les symptômes de la maladie ne sont pas spécifiques et comprennent l'hématurie, l'hypertension et la protéinurie. L'anémie est moins prononcée qu'avec d'autres types d'insuffisance rénale chronique, probablement à cause de la préservation de la production d'érythropoïétine. À un stade avancé, l’insuffisance rénale peut être considérablement élargie et palpable, provoquant une sensation de pression dans la partie supérieure de l’abdomen et sur le côté.

Le diagnostic repose sur l'historique de la maladie, les antécédents familiaux, l'examen physique et d'autres méthodes d'imagerie. Méthodes de choix aux ultrasons ou à la tomodensitométrie, montrant des modifications kystiques prononcées du parenchyme des reins et une apparence «déchiquetée» en raison de multiples kystes qui déplacent le parenchyme en fonctionnement. L'analyse d'urine révèle une protéinurie légère et une hématurie micro ou grossière. Une hématurie sévère peut être due à un passage de calculs ou à un saignement naturel à la suite de la rupture d'un kyste. La piurie est souvent détectée même sans infection bactérienne. Initialement, les concentrations d'urée et de créatinine sont normales ou légèrement élevées, mais elles augmentent lentement, en particulier en présence d'hypertension artérielle. Parfois, une numération globulaire complète peut révéler une polycythémie.

Les patients présentant les symptômes d'un anévrisme intracérébral nécessitent une angiographie par scanner ou IRM à haute résolution. Cependant, il n’existe pas d’accord général sur la nécessité de dépister un anévrisme intracérébral chez des patients asymptomatiques, à quel âge et à quelle fréquence. Une approche rationnelle est disponible dans le dépistage des patients atteints de PKRAD et des antécédents familiaux d'hématome ou d'anévrisme intracérébral.

L'analyse génétique des mutations liées aux PCB est actuellement utilisée chez les patients atteints de PCB sans antécédents familiaux. Le conseil génétique est recommandé pour les parents au premier degré de patients atteints de PKRAD.

En 75 ans, 50 à 75% des patients atteints de PKRAD ont besoin d'un traitement substitutif. Les facteurs d’une progression plus rapide de la maladie vers l’insuffisance rénale sont l’âge précoce de la manifestation de la maladie, le sexe masculin, la race négroïde, le génotype 1, une augmentation progressive significative du volume des reins, une hématurie marquée, une augmentation rapide de la taille des reins, l’hypertension, des kystes du foie et des infections urinaires. ADPKB n'augmente pas le risque de développer un cancer du rein, mais si un patient atteint de ADPKK a un cancer du rein, la tumeur a tendance à endommager les deux reins. Sans dialyse ni transplantation, les patients décèdent généralement d'urémie ou de complications de l'hypertension artérielle. environ 10% meurent d'une hémorragie intracérébrale / d'un hématome causé par un anévrisme déchiré de l'artère cérébrale. Les patients sous traitement d'hémodialyse et les patients après transplantation décèdent généralement d'une cardiomyopathie valvulaire, d'une infection disséminée ou de la rupture d'un anévrisme intracérébral.

Un contrôle strict de la pression artérielle est requis, la consommation de protéines dans les aliments devrait être limitée à 0,6-0,7 g / kg par jour. Les infections urinaires doivent être traitées sans délai. L'aspiration percutanée du contenu du kyste peut aider à contrôler la douleur prononcée due à une hémorragie ou à une compression, mais n'affecte pas de manière significative le pronostic à long terme. La néphrectomie est possible en présence de symptômes prononcés dus à une augmentation significative du rein et à une récurrence constante des infections urinaires. L'hémodialyse, la dialyse péritonéale ou la transplantation rénale sont nécessaires chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique dans le traitement de la polykystose rénale. ADPKB ne se reproduit pas dans les greffes rénales. En dialyse, les patients atteints de PKRAD ont une concentration en hémoglobine plus élevée que les autres groupes de patients insuffisants rénaux.

JOURNAL DANS LE MAGAZINE

Problèmes de néphrologie pédiatrique

© SSSarutyunyan, N.D. Savenkova, V.I. Larionova, 2010 UDC 616.61-006.2

Ss Harutyunyan1, N.D. Savenkova1, V.I. Larionov2

POLYKISTOSE AUTOSOMANO-DOMINANTE DU REIN CHEZ L'ADULTE ET L'ENFANT

S.S. Arutyunyan, N.D. Savenkova, V.I. Larionova

MALADIE RÉNING POLYCYSTIQUE DOMINANTE AUTOSOMALE CHEZ L'ENFANT ET L'ADULTE

1 Département de faculté de pédiatrie, laboratoire de diagnostic moléculaire du groupe élargi sur l'écogénétique du centre de recherche de l'Académie de médecine pédiatrique de l'État de Saint-Pétersbourg, Russie

Cette revue est une généralisation des idées modernes sur la génétique, les mécanismes du développement, la clinique et le diagnostic de la polykystose rénale autosomique dominante (ADPD). Les caractéristiques quantitatives et qualitatives des mutations dans les gènes responsables du développement de la maladie, les critères les plus récents pour le diagnostic par ultrasons de l'ADPP, des médicaments pour la thérapie pathogénique de l'ADPP, qui passent la phase III des études cliniques contrôlées, sont présentées.

Mots-clés: maladie rénale polykystique autosomique dominante, polycystine 1, polycystine 2. RÉSUMÉ

Ceci est une revue de la polykystose rénale autosomique dominante (ADPKD). Acceptation des maladies respiratoires aiguës et des troubles préventifs.

Mots clés: maladie polykystique des reins autosomique dominante, polycystine 1, polycystine 2

Le but de cette revue est de résumer les informations disponibles dans la littérature sur les caractéristiques cliniques et génétiques de la polykystose rénale autosomique dominante.

La polykystose rénale (polykystose rénale) comprend tous les cas de formation de multiples kystes dans le parenchyme des deux reins. Selon le type de transmission, on distingue les maladies polykystiques des reins autosomiques dominantes (ADPP-OMIM 601313 et 613095) et les maladies polykystiques des reins autosomiques récessives (ARPP-OMIM 263200). L'ADPP est l'une des maladies rénales héréditaires les plus courantes. Elle se caractérise par le développement de multiples kystes dans les deux reins en fonction de l'âge, conduisant à une néphromégalie et à une insuffisance rénale. La fréquence d'occurrence varie de 1: 400 à 1: 1000 naissances vivantes, ce qui représente environ 12,5 millions de patients dans le monde.

Génétique ADPP. L’ADP est génétiquement hétérogène, il est provoqué dans 85% des cas par une mutation du gène PKD1 (MIM 601313), dans 15% du gène PKD2 (MIM

Savenkova N.D. Saint-Pétersbourg, st. Litovskaya, 2 ans, département de pédiatrie, académie de médecine pédiatrique de l’État de Saint-Pétersbourg; E-mail: [email protected]

173910). On a également supposé l'existence du troisième gène ADPP, mais selon des études récentes, cela est peu probable. Des cas de transmission trans-hétérozygote ont été décrits avec des mutations des gènes plus dures, mais les patients atteignent l'âge adulte, mais les mutations homozygotes, PKD1 et PKD2, sont incompatibles avec la vie.

PKD1 - un gène assez volumineux (52 Kb) constitué de 46 exons, la longueur du transcrit étant codée

14 Ko, emplacement - 16p13,3. On sait que les trois quarts de l'extrémité 5 'du gène (exons 133) sont répétés environ 6 fois sur le même chromosome 16, sous forme hautement homologue (avec une identité de

95%) de pseudogènes, ce qui complique les tests génétiques de PKD1. PKD2 (

68 Kb) le gène est situé sur le chromosome 4 (4q21-q23). Il est constitué de 15 exons, il ne possède pas de pseudogènes très homologues, la longueur du transcrit codé est de 5,4 Kb.

Les produits des gènes PKD1 et PKD2 sont les protéines polycystine 1 (PC1) et polycystine 2 (PC2), respectivement. Les PC1 et PC2 font partie de la famille des canaux ioniques TRP (potentiel transitoire du récepteur) et sont donc également appelés TRPP1.

(Polycysticl potentiel de récepteur transitoire) et TRPP2 (Polycystic2 de potentiel de récepteur transitoire). PC2 est un représentant plus typique de cette famille de canaux ioniques et PC1 est un homologue distant de TRP. La glycoprotéine membranaire PC1, constituée de 4303 acides aminés (AK), a la structure du récepteur ou de la molécule d’adhésion et contient: le domaine NHj-terminal extracellulaire (

3074 AK), domaine cytoplasmique COOH-terminal (

197AK) et 11 domaines transmembranaires (1032AK). Dans le domaine C-terminal, il y a une région bispirale, à l'aide de laquelle elle interagit avec la région C-terminale de PC2. On suppose que PC1 et PC2 sont le complexe de signal du récepteur et du canal ionique. PC1 est présent dans les reins, le cerveau, le cœur, les os, les muscles et les bronches. Son expression dans les reins semble dépendre de l’âge, avec une concentration maximale à la fin du fœtus et au début de la période néonatale; après la naissance, l'expression de PC1 est fortement réduite. La synthèse principale de PC1 dans le rein se produit dans l'épithélium des tubules distaux et dans le système collecteur. Il convient de noter que les kystes avec ADP se développent dans la plupart des cas à partir du système de collecte. Fondamentalement, PC1 se trouve sur les membranes latérales des cellules - sur les sites de connexions intercellulaires, dans les villosités primaires et dans les desmosomes.

PC2 (968AK) est un canal cationique non sélectif perméable au Ca2 +. Il est constitué de régions cytoplasmiques N-terminales et C-terminales et de 6 segments transmembranaires. L'espace estimé pour le passage des ions se situe entre les cinquième et sixième segments. La PC2 est présente dans les reins, le cœur, les ovaires, les testicules, le muscle lisse vasculaire et dans l'intestin grêle. Dans les reins, il est détecté dans toutes les parties du néphron, à l'exception de la partie mince de la boucle de Henle et du glomérule, plus prononcé dans les parties distales. Fondamentalement, PC2 est localisé dans les villosités primaires du tissu rénal, dans la membrane du réticulum endoplasmique. Contrairement à PC1, l'expression de PC2 est relativement stable tout au long de la vie.

Il est à noter que lorsque les ADP développent des kystes focaux, seuls 5% des néphrons sont impliqués dans ce processus. Pour expliquer ce fait, l'hypothèse du «double dommage» (hypothèse du «double impact») est proposée. Selon cette hypothèse, la «première lésion» est une mutation générative dans l'une des deux copies (allèles) de PKD1 ou PKD2. Il ne suffit pas que cette cellule devienne kystique, car le deuxième allèle fonctionne normalement. Un kyste est formé, seulement

lorsqu'une mutation somatique du deuxième allèle «normal» se produit dans cette cellule, la «deuxième lésion». Ceci est confirmé par la découverte de mutations somatiques dans les gènes PKD1 et PKD2 dans les tissus rénaux et hépatiques de patients atteints de PAD. Ce phénomène est également appelé «perte d'hétérozygotie» (perte d'hétérozygotie). Il est prouvé qu’un tel mécanisme de développement du kyste ne signifie pas nécessairement l’absence totale de protéine polycystine. Le développement de kystes présentant à la fois une faible et une surexpression de polycystines a été décrit. Récemment, beaucoup de données sont apparues qui ne nous permettent pas d’expliquer le développement focal de kystes par «deux mécanismes hypodermiques». Il existe peut-être un facteur de déclenchement supplémentaire. On pense que cela peut constituer un potentiel de prolifération élevé de différentes parties du rein à différentes périodes de développement.

Effet des gènes sur le phénotype de l’ADPP.

ADP1 (mutation du gène PKD1) est plus grave que ADPP2 (mutation du gène PKD2). Toutes les publications sur les cas d'ADP d'apparition précoce, pour lesquels le gène responsable est connu, sont associées à PKD1. La prévalence de l'hypertension est 4 fois plus élevée dans la population atteinte d'ADP1; les infections des voies urinaires et l'hématurie sont également plus fréquentes chez ce type. Les patients atteints de ADPP1 atteignent une insuffisance rénale terminale 20 ans plus tôt - à l'âge de 53 ans au niveau de l'ADPP1 et à 69,1 ans - au niveau de l'ADP2 (les deux sont significativement différents de la population - 78 ans). En raison de cette différence, le pourcentage d'ADP2 augmente avec les années: 39,1% des patients ayant atteint le stade terminal de la néphropathie chronique après 63 ans présentent une mutation PKD2. D'après M. Baruah et al. (2009) en fonction de la gravité de la maladie, il est possible de prédire quel gène est impliqué dans le développement de la maladie: s'il existe un patient dans la famille atteint d'ADPP qui a développé une insuffisance rénale terminale avant l'âge de 55 ans, la probabilité d'une mutation du gène PKD1 est élevée, si après 70 ans puis dans le gène PKD2. La fréquence des anévrismes intracrâniens (HPA) et des lésions graves du foie polykistose est approximativement égale dans ADP1 et ADP2. Il est prouvé qu'au même âge avec ADPP1, la taille des reins est beaucoup plus grande qu'avec ADPP 2 et qu'un volume important des reins est associé à une progression rapide de la maladie. La gravité de l'ADP1 s'explique par le fait que davantage de kystes apparaissent à un stade précoce du développement de la maladie et non pas parce que les kystes existants grossissent rapidement. Par conséquent, le processus de cystogenèse comprend un stade de développement du kyste dépendant d'un gène et un stade d'élargissement du kyste indépendant du gène. Aussi révélé

Proportion de différents types de mutations pathogènes dans les gènes PKD1 et PKD2 (2007)]

Nombre total 436.115

Type de mutation Explicitement probable Explicitement probable

pathogène pathogène pathogène pathogène

décalage de cadre 134 - 50 -

non-sens 110 - 30 -

épissure 32 13 14 3

délétions et grandes délétions 27 20 2 4

insertions 3 2 1 1

substitutions 2 93 - 11

duplication importante 1 - - -

qu'avec ADP2, il existe des différences sexuelles dans le moment d'atteindre le stade terminal de la NP: chez les hommes, en moyenne, 68,1 ans, chez les femmes - 76 ans et dans ADP1, il n'y a pas de différences. À ce jour, 836 mutations du gène RCE1 et 139 mutations du gène RCE2 sont connues, dont 436 et 115 sont des agents pathogènes, respectivement (tableau 1).

La distribution quantitative des mutations sur la longueur des gènes est inégale - la plupart des mutations ont été enregistrées dans les exons 5, 15, 44, 45 et 46 dans RCE1 et dans les exons 1 et 6 dans RCE2 (tableaux 2 et 3).

On sait que la gravité de la maladie dépend de la position de la mutation dans le gène RCE1: la localisation en 5′ des mutations entraîne l'apparition d'une insuffisance rénale au stade terminal 3 ans plus tôt que la localisation en 3′ (respectivement 53 et 56 ans), mais elle dépend directement du type de mutation. pas installé. Il est également connu que les patients porteurs de mutations 5'-terminales sont plus sujets aux anévrismes intracrâniens (VHA), en particulier ceux qui ont subi un AVC hémorragique avant l'âge de 40 ans ou des antécédents familiaux de cette pathologie.

Facteurs de modification. Lorsque l’ADPP est observée, une variabilité intra-familiale significative des symptômes de la maladie est observée. La phase terminale de la CRF chez les enfants peut se développer à la fois 26,3 ans plus tôt et 27,2 ans plus tard par rapport à leurs parents. L'âge d'atteinte du stade terminal de l'insuffisance rénale chronique chez les frères et sœurs varie considérablement par rapport aux données similaires chez les jumeaux monozygotes, ce qui plaide en faveur d'une cause génétique. Un cas de jumeaux dizygotes est décrit lorsque l’un d’eux présente un début précoce de la maladie et que l’autre a une évolution plus typique de l’ADP. Il y a beaucoup d'études qui

influences des gènes candidats. Tazon Vega et co-auth. (2007) ont publié les résultats d'une étude visant à identifier l'association du polymorphisme de sept gènes candidats (oxyde nitrique endothéliale K083-synthase, enzyme de conversion de l'ECA-angiotensine, récepteurs tumoraux du facteur TORP dans 1, récepteurs VBKYAV1 et VBKYAV2 - bradykinine 1 et 2, le récepteur AOBLI est un facteur de croissance épidermique et RCB2) avec l'âge du CRF en phase terminale chez 355 patients de 131 familles atteintes d'ADP1. Il n'y a pas d'association significative de progression de la maladie avec aucun d'eux.

Le rôle des facteurs non génétiques. De toute évidence, des facteurs non génétiques agissent également sur les manifestations de l’ADP. Ceci est démontré, par exemple, par le fait que les lésions hépatiques kystiques sont plus graves chez les femmes, en particulier celles qui prenaient des contraceptifs hormonaux, qui remplacent l’œstrogénothérapie, et qui ont des antécédents de grossesses multiples. On pense que chez les hommes atteints d'ADPP, le taux d'augmentation de la taille du kyste est supérieur à celui des femmes et que la CRF atteint son stade terminal plus tôt, ce qui indique le rôle des hormones sexuelles susceptibles de modifier l'évolution de la maladie. Il a été prouvé que la caféine peut augmenter la production d’AMPc dans les cellules formant le kyste, stimulant ainsi la prolifération et la sécrétion de liquide. Le tabagisme est également un facteur de risque pour une progression plus rapide des dommages aux reins et le développement de maladies rénales chroniques, en particulier chez les hommes.

Pathogenèse du développement du kyste. Dans la pathogenèse du développement du kyste jouent un rôle clé:

• altération de l'expression et de la fonction de l'EGFR (récepteur du facteur de croissance épidermique);

• réduction du Ca2 + intracellulaire avec déviations du système de signalisation intracellulaire AMPc;

• violation de la structure et / ou de la fonction des cils primaires;

• changements dans les interactions cellule-cellule et cellule-matrice.

Ces processus pathogènes sous-tendent trois causes fondamentales du développement et de l'expansion progressive des kystes, à savoir:

1) hyperplasie des cellules tubulaires;

Caractéristiques quantitatives et qualitatives des mutations clairement pathogènes du gène PKD1 par localisation (2007)]

Parcelle Nombre total de mutations Nombre de mutations par type Parcelle Nombre total de mutations Nombre de mutations par type

EX1 6 Changement de cadre -5 EX 33 2 Nonsense-2

Suppression -1 EX 34 3 Frameshift-1

EX 2 1 Nonsense -1 Nonsense-2

EX 3 1 Cadres Cadres -1 EX 35 2 Nonsense-2

EX 4 2 Cadres Cadres -1 EX 36 4 Cadres Cadres-3

Nonsense -1 Nonsense-1

EX 5 11 Cadres Cadres -4 EX 37 2 Cadres Cadres-2

Suppression -1 EX 38 5 Frameshift-3

Nonsense -6 Nonsense-2

EX 6 1 Cadres Cadres -1 EX 39 4 Cadres Cadres-1

EX 7 3 Frameshift -2 Nonsense-1

Nonsense -1 Deletion-2

EX 8 5 Frameshift -3 EX 40 7 Frameshift-5

Nonsense -2 Nonsense-2

EX 10 5 Frameshift -5 EX 41 6 Frameshift-2

EX 11 8 Frameshift -4 Nonsense-4

Nonsense -3 EX 42 5 Frameshift-3

Suppression importante (EX11-15) 1 Nonsense-2

EX 13 3 Frameshift 2 EX 43 4 Frameshift-1

Nonsense 1 Nonsense-3

EX 14 2 Nonsense 2 EX 44 11 Changement de cadre-3

EX 15 72 Frameshift 35 Nonsense-8

Suppression 3 EX 45 18 Frameshift-10

Insertion 1 absurdité-7

Nonsense 30 Suppression-1

Suppression importante (EX15; 5 ′ (E4F1) EX 46 13 Frameshift-9

-EX15; EX 15_IVS21) - 3 Nonsense- 3

EX 16 7 Frameshift - 4 Insertion -1

Nonsense - 3 IVS 1 3 Suppression importante (5′-IVS 1; IVS1-

EX 17 5 Changement de cadre 2 EX18; IVS1-EX5) -3

Nonsense 3 IVS 2 1 Splice-1

EX 18 5 Décalage de trames 2 IVS 4 1 Splice-1

Nonsense 1 IVS 7 1 Splice-1

Suppression 1 IVS 9 1 Splice-1

Suppression importante (EX18-EX21) 1 IVS 10 1 Splice-1

EX 19 4 Frameshift-1 IVS 11 1 Suppression importante (IVS11-IVS34) -1

Nonsense -3 IVS 13 2 Splice-2

EX 20 2 Frameshift-2 IVS 14 3 Splice-3

EX 21 5 Frameshift-3 IVS 15 2 Splice-2

Nonsense-1 IVS 16 3 Splice-2

Suppression importante (5 ′ (RAB26) - Suppression importante (IVS16-IVS21) -1

EX21) -1 IVS 17 1 Copie importante

EX 22 3 Frameshift-1 (IVS 17-EX18) -1

Nonsense-2 IVS 18 1 Splice-1

EX 23 8 Changement de cadre -4 IVS 19 1 Splice-1

Nonsense-2 IVS 21 Splice-2

Insertion-1 IVS 23 1 Épissure-1

Substitution-1 IVS 24 1 Suppression importante (IVS24-IVS30) -1

EX 24 2 Frameshift-1 IVS 26 1 Suppression importante (IVS26-IVS38) -1

Nonsense-1 IVS 29 1 Splice-1

EX 25 6 Frameshift-1 IVS 30 1 Suppression importante (IVS30- IVS34) -1

Nonsense-3 IVS 32 1 Splice-1

Suppression -2 IVS 34 1 Suppression importante (IVS34- IVS46) -1

EX 26 2 Frameshift-2 IVS 35 1 Épissure-1

EX 27 2 Changement de cadre -1 IVS 36 1 Splice-1

Nonsense-1 IVS 37 1 Splice-1

EX 28 5 Frameshift-2 IVS 39 Épissure (IVS39; IVS39-EX40) -2

Nonsense-2 IVS 40 1 Splice-1

Substitution (EX28-EX32) -1 IVS 43 1 Splice-1

EX 30 2 Frameshift-2 IVS 44 3 Jointure-3

EX 31 1 Nonsense-1 IVS 45 1 Splice-1

EX 32 1 Nonsense-1

Note Ici et dans l'onglet. 3: EX - exon; IVS - intron.

Caractéristiques quantitatives et qualitatives des mutations clairement pathogènes du gène PKD2 par

Montant total de la parcelle

nombre de mutations par type

EX 1 15 Frameshift-9Frameshift

EX 2 5 Frameshift-3

EX 3 4 Frameshift-3

EX 4 9 Frameshift-5

EX 5 6 Frameshift-2

EX 6 11 Frameshift-7

EX 7 3 Frameshift-1

EX 8 2 Frameshift-1

EX 9 3 Frameshift-3

EX 10 4 Frameshift-4

EX 11 7 Frameshift-5

EX 12 3 Frameshift-2

EX 13 8 Frameshift-4

EX 14 3 Frameshift-1

IVS 1 2 Splice-2

IVS 2 2 Splice-2

IVS 4 3 Splice-2

IVS 5 1 Splice-1

IVS 7 1 Splice-1

IVS 8 1 Splice-1

IVS 11 3 Splice-3

IVS 12 1 Splice-1

IVS 14 1 Splice-1

2) la prédominance des processus de sécrétion sur le processus d'absorption;

3) violation de la structure et / ou de la fonction de la matrice extracellulaire des tubules.

L'hyperplasie des cellules tubulaires avec une extension de la paroi tubulaire est le facteur le plus important dans le développement et l'expansion des kystes. EGF (facteur de croissance épidermique) et EGFR jouent un rôle important dans la stimulation de la prolifération des cellules épithéliales tubulaires. Une expression excessive de l'EGFR dans les tissus et une grande quantité d'EGF dans le liquide kystique ont été constatées. Le rôle de l'apoptose dans la formation des kystes a été prouvé: un déséquilibre entre les processus d'apoptose et de prolifération est d'une importance capitale.

Le liquide kystique est constitué de glomérulaire

le filtrat seulement dans les premiers stades de l'ADPP, alors que le kyste est connecté au tubule. Quand un kyste atteint

0,2 mm de diamètre, il est isolé du tube tubulaire et sa taille augmente encore en raison de la sécrétion transépithéliale de l'AMPc médiée par le chlore. Les chlorures pénètrent dans la cellule à l'aide du basolate No + -K + -C12_-cotransporter et s'accumulent dans le cytoplasme. Le canal chlorure (récepteur transmembranaire CFTR-fibrose kystique) situé sur la membrane apicale de la cellule permet le passage des chlorures dans la cavité du kyste, puis du sodium s’accumule dans la cavité, ce qui assure la circulation de l’eau à travers les aquoporines. Dans de nombreuses études in vivo et in vitro, le rôle des modifications quantitatives et qualitatives de l'activité de la NO + -K + -ATPase dans le développement et l'expansion des kystes a été démontré. Il est supposé qu'avec les ADP, une augmentation de l'activité de la N + -K + -ATPase dans les tubules proximaux en améliorant le transport d'activité secondaire (par exemple: la sécrétion d'anions organiques) conduit à une accumulation de fluide induite par osmose. Il a été rapporté que dans les tubes collecteurs, la n ° + -K + -ATPase n'est pas située sur la surface basolatérale, comme dans les cellules normales, mais de manière apicale, ce qui peut entraîner une modification du sens du transport du Na +, et donc de l'eau et provoquer l'accumulation de liquide dans la cavité. kystes. Cependant, selon d'autres auteurs, la polarisation de la N + -K + -ATPase serait secondaire à une ischémie chronique. En raison de l’expansion des kystes, les vaisseaux sanguins sont comprimés et des zones d’hypoperfusion apparaissent, conduisant au développement de la fibrose.

La troisième cause importante de développement et d'expansion du kyste sont les anomalies de la matrice extracellulaire des tubules. Des perturbations ultrastructurales et biochimiques diffuses dans la membrane basale des tubules sont décrites. Défauts spécifiques identifiés dans la biosynthèse et le transport de protéoglycanes, expression de la laminine A, de collagènes de types I et IV, de métalloprotéinases dans la matrice et de leurs inhibiteurs dans les tissus. Probablement, l'interaction perturbée de la cellule avec la matrice améliore les processus d'hyperplasie des cellules épithéliales et la sécrétion du liquide intracystique.

Montrant des signes de vascularisation accrue autour des kystes et du processus continu des néoplasmes vasculaires. On suppose que l'angiogenèse est également impliquée dans la pathogenèse de l'augmentation du nombre de kystes au cours de l'ADPP: elle permet d'augmenter le nombre de cellules kystes nutritives à mesure que la demande augmente, elle est également responsable de la perméabilité accrue des vaisseaux sanguins, favorisant la sécrétion de liquide.

La prolifération et le développement des kystes

Presser les vaisseaux rénaux

• Endothélial • Sécrétion • Angiogenèse

Dysfonctionnement transformant • Facteur de sécrétion

en raison de la croissance du facteur de croissance-P

Augmentation • Retard sodium Augmentation

systémique • Développement d'une fibrose de la taille d'un kyste

Lésion rénale et développement de l'hypertension artérielle

Pathogénie possible de l'hypertension dans l'ADP (Ecder T., Schrier R.)

kystes. Il est prouvé que les polycystines sont localisées dans des structures spéciales qui perçoivent les signaux de l’environnement extracellulaire, telles que: cils primaires, complexes d’adhésines. Leur fonction est très importante dans la régulation de l'homéostasie intracellulaire de Ca2 +, et les troubles de cette homéostasie et du système de signalisation de l'AMPc jouent un rôle central dans la pathogenèse de l'ADP. Récemment, une grande attention a été accordée au rôle des cils primaires. Ce sont de longues saillies immobiles et immobiles de la partie apicale de la membrane cellulaire épithéliale. Elles se retrouvent dans toutes les parties du néphron. Normalement, dans les tubules, les cils font saillie dans la lumière et remplissent une fonction sensorielle. En cela, le rôle principal appartient au complexe PC1-PC2, qui perçoit les stimuli mécaniques et chimiques et les convertit en Ca2 + actuel via le canal PC2. Ceci, à son tour, conduit à la libération de Ca2 + des réserves intracellulaires. Dans les ADP, les cellules kystiques perdent leur système de signalisation, elles ont des réserves de Ca2 + épuisées dans le réticulum endoplasmique.

Ici, contrairement aux cellules normales, l'influx réciproque de Ca2 + ne provoque pas ici et, en conséquence, la concentration intracellulaire de Ca2 + diminue également. La perturbation de l'homéostase du Ca2 + intracellulaire entraîne l'accumulation d'AMPc, ce qui contribue au développement et à la croissance des kystes en raison de l'activation de la prolifération cellulaire et de la stimulation de la sécrétion de chlorures et de fluides par CFTR. Malgré le fait que dans des conditions normales, l’AMPc supprime la prolifération cellulaire, avec un manque de Ca2 +, il améliore ce processus. En outre, la prolifération cellulaire peut être maintenue par des facteurs analogues à l'EGF présents dans le fluide cystique, le facteur de croissance analogue à l'insuline, détectés dans le tissu kystique et par activation du mTOR (cible mammalienne de la rapamycine). Protéine mTOR - kin-for, dont l'activation conduit à une hyperplasie cellulaire Il a été démontré que mTOR est impliqué dans la pathogenèse des ADP.

Les manifestations cliniques de l'ADPP. Les signes d'atteinte rénale dans l'ADPP incluent: diminution de la concentration, réduction de l'excrétion d'ammonium et de citrates, néphrolithiase, hypertension artérielle, syndrome de la douleur et insuffisance rénale. Toutes ces manifestations sont directement liées au développement et à l'augmentation de la taille des kystes dans les reins. Une diminution de la capacité de concentration se produit chez les adultes et les enfants. On suppose qu'une réduction des concentrations sanguines et de la vasopressine dans le sang peut contribuer au développement des kystes, du développement de l'hypertension et de la progression des CKD, ainsi qu'au développement de l'hyperfiltration glomérulaire, typique des enfants et des jeunes. La réduction de l'excrétion d'ammonium et de citrates est également caractéristique de l'ADPP et, associée à un faible pH de l'urine, conduit à la formation de calculs rénaux d'urate et d'oxalate. Cependant, la détection des calculs et des calcifications dans le parenchyme des reins et les parois des kystes est plus efficace avec la tomodensitométrie, car dans la plupart des cas, une échographie les omet. Une corrélation directe entre le volume des reins et la prédisposition a également été trouvée.

formation de calculs chez les patients atteints de PPDA. L'hypertension artérielle (AH) est l'un des signes les plus fréquents et précoces de l'ADPP. Elle se développe principalement avant qu'une diminution du débit de filtration glomérulaire (DFG) ne soit constatée. L'hypertension se produit chez 60% des adultes ayant une fonction rénale normale et chez 20 à 30% des enfants malades. L'âge moyen du diagnostic d'hypertension est de 32 ans pour les hommes, de 34 ans pour les femmes et de 13 ans pour les enfants. La présence d'hypertension chez un parent atteint d'ADPP augmente considérablement le risque de développement chez l'enfant. La pathogenèse possible du développement de l'hypertension dans l'ADPP est présentée dans la figure.

L’hypertension non contrôlée est un facteur de risque de développement d’une protéinurie, d’une hématurie, d’une dégradation rapide de la fonction rénale; augmentation de la morbidité et de la mortalité par cardiopathies valvulaires et anévrismes; développement de complications pour le fœtus et la mère pendant la grossesse. La douleur est le symptôme le plus courant chez les patients adultes atteints de PPHA (

60%). Chez les enfants, le syndrome douloureux, en tant que seul signe clinique, survient dans 24 à 25% des cas. La douleur aiguë est associée à une hémorragie du kyste, à l'écoulement de calculs, à une infection du kyste, à un saignement rétropéritonéal. La douleur chronique au côté et au bas du dos peut n'avoir aucune autre raison qu'un kyste.

Insuffisance rénale. Malgré la croissance continue des kystes, chez la plupart des patients, le DFG reste dans les limites de la normale, jusqu’à 60 ans. Au moment où le DFG commence à diminuer, les reins ont tendance à être considérablement élargis et déformés. En moyenne, le GFR diminue à un taux de 4,4 à 5,9 ml / min / an. Les facteurs de risque de progression de la maladie sont les mutations du gène EKE1, le sexe masculin, le développement de l’hématurie jusqu’à 30 ans et l’hypertension jusqu’à 35 ans, la taille et surtout le volume des reins. Il est prouvé que le volume total des reins et le volume des kystes croissent de manière exponentielle (exponentielle), et l'augmentation moyenne est de 5,3% par an. L'augmentation du volume est en corrélation avec l'altération de la fonction rénale: plus l'augmentation du volume est rapide, plus le déclin de la fonction est rapide.

Manifestations extrarénales Les lésions hépatiques polykystiques sont la manifestation extrarénale la plus courante de l'ADPP, mais se retrouvent également dans les mutations PKE1 et PKE2. Les œstrogènes contribuent au développement des kystes, ainsi que des facteurs de croissance et des cytokines sécrétées dans le liquide kystique. Chez les enfants, les kystes dans le foie se développent très rarement, leur fréquence augmente avec l’âge - dans le groupe des 15-24 ans - 58%, 25-38 ans - 85%, 35-46 ans -

94%. Les kystes dans le foie se développent en moyenne dix ans plus tard que les kystes dans les reins. Chez la femme, les lésions polykystiques du foie se développent plus tôt et sont plus graves que chez l'homme. Les kystes hépatiques avec ADP sont presque asymptomatiques et ne conduisent jamais à une insuffisance hépatique. Les kystes pancréatiques sont retrouvés dans environ 10% des cas, leur évolution est généralement asymptomatique et, dans de rares cas, ils peuvent être accompagnés d'une pancréatite récurrente. Par conséquent, lors du diagnostic de douleurs abdominales chez les patients atteints d’ADP, une pancréatite doit être envisagée. Les diverticules dans le côlon et le duodénum sont assez fréquents dans les ADP. Les kystes dans les vésicules séminales se produisent dans 40 à 60% des cas, ce qui conduit parfois à la stérilité. Une autre cause d'infertilité chez les hommes atteints d'ADPP est une altération de la motilité des spermatozoïdes. Les kystes ovariens ne sont pas associés aux ADP. Les kystes de la membrane arachnoïdienne du cerveau sont présents dans environ 8% des cas, la plupart du temps asymptomatiques, mais on pense qu’ils augmentent le risque de développer des hématomes sous-duraux. La bronchiectasie détectée par CT est plus fréquente chez les patients atteints de PAD que chez les patients atteints d'autres maladies rénales chroniques (respectivement 37 et 13%, p = 0,002). Ceci est dû à une violation de la synthèse de la protéine PC1 dans les cils moteurs de l'épithélium des voies respiratoires. ADP décrit le développement du syndrome néphrotique avec une image morphologique de glomérulonéphrite membraneuse proliférante membranaire, proliférante membranaire, prolifération membranaire, modifications minimes, glomérulosclérose focale, néphropathie à IgA. L'ADP peut également être associé à un dysfonctionnement de la vessie neurogène, la néphroptose, avec un reflux vésico-urétéral. Les lésions cardiovasculaires sont les principales manifestations non kystiques de l’ADPP. Ceux-ci comprennent: les anévrismes des artères intracrâniennes et coronaires, moins souvent - l'expansion de la racine aortique, la dissection de l'aorte thoracique et des artères du cou et de la tête et la pathologie de l'appareil valvulaire du cœur. Les anévrismes intracrâniens (ACI) surviennent en moyenne dans 8 à 10% des cas d'ADPP. La fréquence de la RFA dépend clairement des antécédents familiaux. Il n'est pas établi, en fonction de l'âge, du sexe, de la présence d'hypertension, d'insuffisance rénale. La plupart des HFA avec ADP sont asymptomatiques, les signes focaux, tels que la paralysie nerveuse ou les convulsions, sont dus à la compression de structures spécifiques avec un anévrisme accru. Des épisodes ischémiques transitoires dus à une embolie de l'anévrisme ou à une compression sont également possibles.

manger des navires à proximité. Des anomalies cardiaques valvulaires sont souvent diagnostiquées chez les patients atteints de PPDA, en particulier chez les adultes - prolapsus de la valve mitrale (25-26%), insuffisance mitrale (30-31%), insuffisance tricuspide (15%), insuffisance de la valve aortique (8%), prolapsus valvule tricuspitale (6%). Une étude réalisée chez des enfants a montré que chez les patients atteints de PAD, le prolapsus de la valve mitrale est 4 fois plus fréquent que chez leurs frères et sœurs en bonne santé (12 et 3%, respectivement). Chez les patients atteints d'ADPP, un épanchement péricardique est parfois détecté, qui dans la plupart des cas ne se manifeste pas cliniquement et est bien toléré par les patients. En raison de la diversité et de la fréquence des lésions du système cardiovasculaire, une étude écho-cardiographique chez des patients présentant un rein polykystique est indiquée, en particulier en présence de bruit pendant l'auscultation.

Caractéristiques ADDP chez les enfants. L'éventail des manifestations cliniques chez les enfants atteints de PPDA est très large. Il commence par le diagnostic prénatal par échographie des reins hypertrophiés et de l'oligo / anhydramnione pouvant entraîner une mort périnatale due à une insuffisance respiratoire et se termine par la découverte accidentelle de kystes chez des enfants ne présentant aucun symptôme. Environ 2 à 5% de tous les cas d'ADPP surviennent à l'âge de 15 ans. Ceci est interprété comme un début précoce de la maladie. Il existe également une définition de «l'apparition très précoce» (VEO - apparition très précoce) - lorsque la maladie apparaît avant l'âge de 18 mois. Les cas individuels de morbidité et de mortalité dans la période périnatale ne diffèrent pratiquement pas des formes sévères d'ARPP. En cas de développement précoce de la maladie, le risque de progression de la maladie est le même chez les frères et sœurs du patient, en raison de la généralité des facteurs de modification dans la famille. Les facteurs de risque de progression chez les enfants sont une augmentation précoce de la taille des reins, un grand nombre de kystes (de 10 à 12 ans), une hypertension supérieure à 75% (compte tenu de la taille, du poids, du sexe). Chez les enfants, l’implication des reins dans le processus pathologique peut être inégale et parfois même unilatérale. Dans ADPP1, les kystes sont détectés dans 60% des cas avant l'âge de 5 ans, dans 75 à 85% des cas - entre 5 et 18 ans. Chez les enfants présentant une probabilité d'ADPP de 50% (la présence de la maladie chez des parents de degré de parenté I et / ou II), la détection même d'un kyste dans le rein ou d'un rein hyperéchogène hypertrophié a une signification diagnostique. Comme la maladie est héréditaire à prédominance autosomique, en cas de détection de

Kystes de Benka d'étiologie inconnue pour clarifier le diagnostic, il est nécessaire de procéder à une échographie des parents. En l'absence de kystes sur l'échographie de parents âgés de moins de 30 ans, un grand-père devrait également être examiné. Dans les cas où il est possible d'exclure la présence d'ADP chez les parents (un kyste ou l'absence de kystes chez les personnes âgées de 40 ans ou plus) et où la paternité est indubitable, il convient de penser à la probabilité d'une mutation de novo (8-10% de tous les cas d'ADPP). Dans ce cas, le risque de développer un ADSP chez les frères et soeurs est minime. Il a été démontré que la fonction des tubules chez l’enfant souffrait beaucoup plus tôt que celle des glomérules: les signes d’une diminution de la capacité de concentration apparaissent bien avant le changement de filtration glomérulaire. La réduction de la filtration glomérulaire chez les enfants n’est généralement pas caractéristique, à l’exception de rares cas de 4 à 5% de CRF en phase terminale jusqu’à l’âge adulte (chez les enfants très tôt atteints de la maladie). L’hyperfiltration glomérulaire, qui peut se développer en moyenne au bout de 10 ans et atteindre 142 ± 33,2 ml / min / 1,73 m2, est plus typique. L'AG survient chez 2030% des enfants malades, en moyenne, à l'âge de 13 ans. Le syndrome de la douleur chez les enfants est moins fréquent et, en tant que seul signe clinique, survient dans 24 à 25% des cas. La fréquence du syndrome urinaire (sous forme de protéinurie et / ou d'hématurie globale) varie de 10 à 38%, en fonction de la gravité des lésions rénales. Les kystes d'autres organes chez les enfants ne sont pas aussi fréquents que chez les adultes, mais on peut les trouver même au cours de la première année de vie.

Diagnostic ADPP. Le diagnostic de la maladie repose dans la plupart des cas sur des données provenant de l'analyse du pedigree et de la visualisation des reins à l'aide d'une échographie, d'un scanner ou d'une IRM. Si nécessaire, utilisez le diagnostic moléculaire.

L'examen échographique des reins est la méthode de diagnostic la plus courante pour le traitement de l'ADP, en raison de sa grande précision, de sa sécurité et de sa disponibilité générale. Jusqu’à récemment, les critères de diagnostic de Ravin étaient largement utilisés chez les personnes présentant un risque de 50% d’ADP, mais en raison de l’hétérogénéité de la maladie, la sensibilité de ces critères était considérablement réduite dans les cas de mutation du gène PKD2. À cet égard, en 2009, de nouveaux critères unifiés pour le diagnostic par ultrasons des ADPD chez les personnes présentant un risque de 50% ont été développés. Dans l'onglet. 4. Les critères Ravin et les critères standardisés pour le diagnostic par ultrasons de l’ADPP sont présentés.

Dans les cas où il est nécessaire d’évaluer les individus présentant un risque de 50%, en tant que donneurs potentiels de reins, il est extrêmement difficile.

Critères pour le diagnostic par ultrasons de l'ADPP chez les personnes présentant un risque de 50%

Âge (en années) Critères de sensibilité - Specific-PCR1 PCROR2

15-29> 2 kystes * 84,8 99,4 99,2 87,7

30-39> 2 kystes dans chaque rein 82,8 100 100 87,5

40-59> 2 kystes dans chaque rein 90 100 100 94,8

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